Kleine biomoleculen leggen dynamiek van het leven bloot

Zelfs in de wereld van moleculen heb je grote en kleine exemplaren. Als je eiwitten in cellen zou vergelijken met vrachtwagens in een grote stad, dan rijden kleine biomoleculen rond als speelgoedautootjes. Hun samenspel is ontzettend complex en blijft makkelijk onder de radar. Onderzoekers van het cluster Biomoleculaire Wetenschappen proberen te begrijpen hoe die moleculen op elkaar reageren. Met interdisciplinaire teams zoeken zij naar antwoorden op fundamentele vragen over het leven op het niveau van moleculen. Deze nieuwe kennis passen zij toe om onze kwaliteit van leven te verbeteren.

De dynamiek van kleine biomoleculen brengt ons dichter bij de antwoorden op dit soort grote vragen. Een open vraag is bijvoorbeeld hoe bacteriën zichzelf precies verdedigen tegen aanvallen van virussen en hoe wij mensen deze principes kunnen afkijken. In noodsituaties, zoals een virusaanval, grijpen kleine biomoleculen in op het functioneren van een hele bacterie. Die brengen namelijk hun CRISPR-Cas systeem in stelling, dat wereldberoemd is geworden omdat het gereedschap bevat om genen te veranderen. Maar eigenlijk is het een verdedigingslinie in bacteriën, met meerdere strategieën om de aanval af te slaan.

Afweersysteem van bacteriën

Van elk soort virus dat een bacterie binnendringt, vangt het CRISPR-systeem een stukje DNA. Dat wordt opgeslagen in een ‘genetisch geheugen’. Bij een tweede infectie herkent de bacterie zijn aanvaller meteen en markeert het genetische materiaal van het virus. Cas-eiwitten, beter bekend als ‘schaartjes’, knippen het virus DNA in ongevaarlijke stukjes. Opgeruimd staat netjes, zou je zeggen. Dit mechanisme om specifieke stukjes DNA te herkennen is zelfs zo effectief in bacteriën, dat we daar handig gebruik van kunnen maken om heel precies genen te bewerken. Maar ondanks het alsmaar groeiende aantal toepassingen voor mensen, is CRISPR-Cas voor de bacterie niet altijd genoeg om een virus ook echt te verslaan.

Samen puzzelen

Soms kan een bacterie het niet meer aan om een virus te bestrijden en staat hij op het punt om te ontploffen. Dan komen er kleine moleculen vrij in de cel: boodschappers. Binnen WUR probeert microbioloog Raymond Staals dit deel van de afweer van bacteriën te ontrafelen. “Als de concentraties van deze boodschappers boven een grens uitkomen, ontketent dat een reeks van processen die de bacterie in een slaaptoestand brengen of doden. Dat kun je zien als een altruïstische daad, want door zichzelf op te offeren, proberen ze andere bacteriën in de populatie te redden. Van deze tweede verdedigingslaag van het CRISPR-systeem weten we nog maar weinig”, zegt Staals.

Tot voor kort kon Staals niet goed achterhalen hoe die afweerreactie verliep, met alle boodschappermoleculen die nauwelijks van elkaar verschillen en telkens in andere samenstelling voorkomen. Hij besloot nanowetenschapper Sonja Schmid te vragen of zij een oplossing had. Voor ze het wist, was Schmid bezig om haar eigen NanoDynamicsLab op te zetten aan WUR. Vanaf dat moment, vorig jaar, werken de leerstoelgroepen Biofysica en Microbiologie nauw met elkaar samen.

Door de poortjes

Nu past Schmid nanoporetechnologie toe om de dynamiek van de boodschappermoleculen van het CRISPR-systeem bloot te leggen. Een nanopore is als een smal poortje en alleen moleculen die klein genoeg zijn, kunnen erdoorheen gaan. Dit veroorzaakt minieme veranderingen in elektrisch stroompjes die te meten zijn dankzij uiterst gevoelige methoden. “Zelfs als we niet precies de structuur van het molecuul weten,”, legt ze uit, “want dan proberen we verschillende nanopores uit om te zien welke het beste werkt.”

Dankzij nanoporetechnologie weten de onderzoekers te achterhalen of er kleine biomoleculen zijn en zijn ze één voor één worden te tellen. “Ik vind het heel bijzonder dat we verschillende groottes van deze moleculen kunnen onderscheiden, al zijn ze nog zo klein”, gaat Schmid verder. “Op deze manier komen we erachter in welke verhoudingen ze aanwezig zijn in de bacterie.” Haar collega Staals gebruikt de resultaten om meer te weten te komen over het CRISPR-systeem. Zo wil hij ontdekken of ook dit deel van het systeem geschikt is voor nieuwe toepassingen, bijvoorbeeld in de diagnostiek. “Samen spitten we een belangrijk mechanisme door en brengen alle details in kaart”, concluderen ze.

Kunstmatige intelligentie

Schmid werkt niet alleen samen binnen het cluster Biomoleculaire Wetenschappen, maar ook met andere onderdelen van WUR. De Bioinformatica-groep van hoogleraar Dick de Ridder voegt expertise toe in kunstmatige intelligentie. “Met hun neurale netwerken weten we nog beter welk molecuul we gevonden hebben als we een bepaald signaal meten. En ook hoe zeker we zijn over een bepaalde samenstelling van de moleculen”, legt Schmid uit.

Door samen te werken binnen de WUR komt Schmid veel sneller vooruit. “Je loopt hier de trap op, twee verdiepingen omhoog, en je kunt meteen met elkaar praten. We wisselen ook heel makkelijk materialen uit”, zegt ze. “Dat was anders niet mogelijk geweest in dit tempo.”